El 29 de octubre, mientras corría en el Gran Premio de América del Sur entre Buenos Aires y Caracas, volcó con su automóvil en la séptima etapa al norte de Lima, en Huanchaco. En aquel accidente falleció su acompañante, Daniel Urrutia. El hecho causó gran repercusión e incluso en la actualidad se lo recuerda, de hecho, todos los 29 de octubre se conmemora el Día del Acompañante y Copiloto del Automovilismo Deportivo Argentino en su honor.El 6 de febrero de 1949, ganó el Premio Jean Pierre Wimille en el circuito de Palermo con el Volpi-Chevrolet y, a fines de mes, obtuvo su primera victoria contra pilotos europeos en el circuito «El Torreón», de la ciudad balnearia de Mar del Plata. El 20 de marzo, volvió a ganar otra competencia, recibiendo el Premio Fraile Muerto de Bell Ville.
Por su parte, en Europa participó en diez carreras de las cuales ganó seis:12 el 3 de abril en San Remo, el 18 de abril en Pau, el 8 de mayo en Perpiñán con Maserati, el 22 de mayo en Marsella con Simca, el 26 de junio en Monza con Ferrari 125 y el 10 de julio en Albi con Maserati nuevamente. A su regreso a Argentina, fue recibido por una multitud y la Asociación Cordobesa de Volantes le entregó una placa de plata «en prueba de admiración.» En 1949, incursionó en el Gran Premio de Carreteras, conformándose así su última participación para el
Turismo Carretera.
En Fórmula 1
El 10 de abril de 1950 ganó el Gran Premio de Pau con Maserati y, una semana después, conduciendo un Alfa Romeo se consagró en el Gran Prix de San Remo. Posteriormente, firmó contrato con F1 y debutó integrando el equipo oficial de Alfa Romeo junto a Giuseppe Farina y Luigi Fagioli, disputando el primer campeonato del mundo de Fórmula 1.Con el mismo, se destacó en el circuito de Mónaco el 21 de mayo, y el 11 de junio ganó el Circuit des Remparts de Anguleme con Maserati.
Venció a los demás pilotos en los Gran Prix de Bélgica en Spa-Francorchamps el 18 de junio, en Reims el 2 de julio, en Ginebra el 30 de julio, y en Pescara el 15 de agosto fue derrotado por Farina, clasificándose como subcampeón respectivamente. El 12 de noviembre triunfó en el GP Ciudad de Paraná y un mes después, en el GP Presidente Alesandri Palma en Chile, ambas con Ferrari 125. Su última presentación en el año ocurrió en vísperas de Nochebuena, el 24 de diciembre, cuando corrió en las «500 Millas Argentinas» en Rafaela con Talbot-Lago. En total, obtuvo 11 triunfos a lo largo del año.
En 1951, inició la segunda temporada del Campeonato del Mundo con Alfa Romeo 159,12 destacándose en los Gran Prix de Suiza en Berna el 27 de mayo, de Europa en Reims el 1 de julio, el de España en el circuito de Pedralbes el 28 de octubre se proclamó campeón de la máxima categoría de automovilismo.
En enero y febrero de 1952 ganó el GP de Interlagos y de «Quinta da Boa Vista», ambos de Brasil. También fue designado concesionario de Mercedes Benz y galardonado con el premio Juan D. Perón y Eva Perón, aunque en Uruguay disputó y triunfó en dos carreras montadas en el circuito de Piriápolis el 23 y el 30 de marzo con Ferrari 125. Tras conducir en Irlanda, debió viajar a Italia para participar de una competencia en Monza con una Maserati. En la tercera vuelta tuvo un grave accidente en la curva de Lesmo, por lo que debió permanecer internado durante cuatro meses.
Ya recuperado y tras triunfar en Vue des Alpes en Suiza en 1953, ganó el GP Supercortemaggiore de Merano conduciendo un Alfa Romeo. Posteriormente, integró el equipo Maserati y en Monza superó a Alberto Ascari y al propio Farina en la última curva. En México, triunfó en la IV Carrera Panamericana con Lancia D24 y estuvo, durante 1954, en dos carreras con una Maserati, ganando el GP de la República Argentina y el GP de Bélgica en Spa-Francorchamps. Por otra parte, se consagró en el GP de Reims en Francia, en el de Nürburgring, en el de Berna en Suiza y en el de Monza en Italia entre julio y septiembre de 1954. Con un Mercedes-Benz W196 obtuvo su segundo título de campeón mundial de F1.
La Asociación de Periodistas Deportivos de la República Argentina le otorgó en 1954 el Premio Olimpia que lo distinguió como «deportista del año». Integró, en 1955, el equipo de Mercedes-Benz con Stirling Moss como acompañante; luego alcanzó el primer puesto el 16 de enero en el GP de la República Argentina, el 5 de junio en el GP de Bélgica en Spa-Francorchamps, el 19 de junio en el GP de Holanda en Zandvoort y el 11 de setiembre en el GP de Italia en Monza. Aventajó a los otros corredores en el Tercer Campeonato Mundial de Pilotos con un Mercedes Benz W196. Fuera del campeonato sus otros triunfos sucedieron el 30 de enero en el GP Ciudad de Buenos Aires en la categoría Fórmula Libre, el 29 de mayo en el Premio Eiffel de Nürburgring y el 7 de agosto en el GP de Suecia de Kristianstad (los últimos dos los hizo con un Mercedes-Benz 300 SLR); y por último, el 6 de noviembre en el GP de Venezuela con Maserati 300 S.
Fue distinguido por el periodismo italiano, en el mismo año, con el premio Tazio Nuvolari, que consistía en una tortuga de oro, reproducción del emblema con el que el piloto pintaba sobre la capota de sus autos de competición. Al retirarse de F1, Mercedes-Benz firmó contrato con Ferrari y para el Campeonato Mundial obtuvo varios logros:12 ganó el 22 de enero en el GP de la República Argentina, el 14 de julio en el GP de Inglaterra en el circuito de Silverstone y el 5 de agosto en el GP de Alemania en el circuito de Nürburgring (todos con Lancia-Ferrari D50). Cuando clasificó segundo con el auto de Peter Collins en el GP de Italia en el circuito de Monza el 2 de setiembre, logró su cuarto título mundial de pilotos.
Sus otros triunfos fuera del campeonato de F1 fueron el 5 de febrero en el GP Ciudad de Buenos Aires con Lancia-Ferrari D50, el 24-25 de marzo en las «12 Horas de Sebring» con Ferrari Monza 860 y el 15 de abril en el GP de Siracusa con Lancia-Ferrari D50. La Asociación Argentina de Volantes lo distinguió con un trofeo de su altura y peso sumado a cuatro estrellas de oro.