La FIA anunció que en 1950 habría un Campeonato Mundial de F1, y Nino compitió en él con un Alfa Romeo, un 158 Alfetta, un coche que pareció ser invencible, ya que ganó todas las carreras de la temporada. En el equipo italiano, Farina tenía a dos compañeros, Juan Manuel Fangio y Luigi Fagioli.
En la siguiente carrera, celebrada en Mónaco, Farina no puntuó, ya que, tras salir segundo, tuvo un accidente en la primera vuelta, cuando una ola inundó la curva Tabac y chocó. La victoria la consiguió uno de sus compañeros de equipo, Juan Manuel Fangio.
Después llegó el Gran Premio de Suiza, en el que ganó y marcó la vuelta rápida. Nino salía segundo, detrás de Fangio, que se retiró por problemas de motor. La diferencia entre el segundo clasificado, Luigi Fagioli, compañero suyo, fue de menos de medio segundo.
En la carrera de Bélgica no cosiguió acabar entre los tres primeros, pero pudo puntuar, ya que fue cuarto, una posición que le dio cuatro puntos. Farina salía primero, pero unos problemas de transmisión en las últimas vueltas le atrasaron tres posiciones.
En el GP de Francia salía desde la segunda posición, pero volvió a tener problemas mecánicos, esta vez con la bomba de combustible, lo que le retrasó hasta el 7º puesto e hizo que sus dos compañeros hicieran doblete, mientras que él no conseguía puntos.
Finalmente llegó la última carrera, el GP de Italia, en Monza, su carrera de casa. En la clasificación marcó un tiempo de 2:00.2, salía tercero. Los coches que salieron por delante de él, el Alfa Romeo de Fangio y el Ferrari de Ascari, terminaron la carrera por detrás de Farina, ya que Fangio se retiró y una mala estrategia de Ferrari hizo que Ascari acabara segundo. Farina había ganado la última carrera de la temporada y con 30 puntos en su casillero se convertía en el primer campeón mundial de F1, a los 44 años. El subcampeón de ese año fue Fangio, con tres puntos menos que Farina.
Nino continuó en F1 cinco temporadas más. En 1951 continuó en Alfa Romeo y, ganando en Bélgica, fue 4º; en el 1952, cuando cambió de equipo y se fue a Ferrari, donde corrió las temporadas siguientes en las que estuvo en F1, fue subcampeón; en el 1953, tras ganar en Alemania, tercero; en 1954, cuando sufrió graves quemaduras en Monza, octavo, y en su última temporada, 5º. En 1956 no participó en F1, ya que se dio cuenta de que no podría hacerlo tan bien como en sus otras temporadas debido a las consecuencias del grave accidente que tuvo en Italia. Sin embrago, ese año iba a competir en otra categoría automovilística, las 500 millas de Indianápolis, pero un accidente, en Monza de nuevo, se lo impidió, ya que le hizo sufrir una lesión en el cuello. Planeó ir a Indianápolis ya recuperado de este accidente, pero finalemente no fue así, ya que un compañero suyo murió mientras probaba el coche con el que correría Farina, y eso le hizo desistir.
El 30 de Junio de 1966, el primer campeón mundial de F1 murió en un accidente de tráfico cuando se dirigía al GP de Francia como espectador.
